客户故事：合作制药公司应对NTDS通过BIOVIA DISCOVERY STUDIO简化药物再利用

挑战：简化先导识别

尽管迫切需要治疗方法，但开发治疗方法所面临的经济和科学挑战给开发有效治疗 NTD 的方法带来了重大障碍。在许多情况下，卫生组织依靠预防措施来减缓疾病的传播。虽然这在一定程度上有所帮助，但对于许多被忽视的热带疾病来说，一旦感染开始，通常无能为力。 2014 年和 2019 年非洲爆发的埃博拉疫情等疫情凸显了增加候选治疗药物的必要性。然而，NTD 涉及的病原体的多样性、其生命周期的相对复杂性以及实验室中的易处理性较差，导致缺乏潜在的治疗靶点和候选药物。因此，解决被忽视的热带病需要采取替代方法。近年来，制药行业逐渐转向基于靶点的高通量筛选，以鉴定先导候选药物，因为它们相对于全细胞表型检测具有成本和可扩展性优势。然而，对于许多 NTD 来说，基于靶标的筛选可能无效，因为对其代谢途径的表征和基因组注释的不良往往产生很少（如果有的话）的活性治疗靶点。因此，大多数 NTD 先导物鉴定都集中在表型测定上，虽然已经针对其中几种疾病（在本例中为埃博拉病毒和恰加斯病）测试了数千种化合物，但这仅探索了其中的一小部分。这些和许多其他 NTD 的潜在治疗空间。

解决方案：BIOVIA DISCOVERY STUDIO 支持的机器学习

Collaborations Pharma解决这一问题的方法侧重于重新利用现有的埃博拉病毒和南美锥虫病的高通量筛选(HTS)数据，以创建机器学习模型，筛选潜在活性化合物的文库，特别是之前被美国FDA批准用于其他疾病的化合物。BIOVIA Discovery Studio建模和仿真软件还支持以化学为重点的机器学习，为各种方法的训练和测试提供了一个环境，包括贝叶斯、遗传函数近似、RP森林和RP单树。在第三方应用程序(如R)中开发的进一步模型，在这种情况下支持向量机，也通过BIOVIA Pipeline Pilot集成到该工作流中。这些模型试图在HTS数据中确定与高活性和非活性化合物相关的官能团。他们利用了多种化学描述符，如最大直径-ter6(FCFP_6)的分子功能类指纹图谱、AlogP和分子分数极性表面积。Discovery Studio允许协作制药团队使用5倍交叉验证等技术评估这些模型的特异性和稳定性，确保对其结果的更大信任。一旦训练过的模型可以接受地执行，团队就可以应用这些模型来筛选新的复合库。该模型提出的针对每种疾病的主要化合物与Discovery Studio中发表的药效团进行了比较，最大限度地提高了团队的信心，即那些候选人在各种体外和体内研究中进行物理测试将最有可能成功。

结果：一种可重复的计算机先导识别方法

由于在Discovery Studio创建的模型，Collaborations Pharma能够识别一组分子，并将其用于体外和体内小鼠研究。这些新的候选药物来自美国FDA批准使用的化合物文库，对埃博拉和恰加斯病的效力均达到亚微摩尔EC50水平。这些结果经过统计验证，并与两种疾病的已知活性相比较，表明该模型可以有效地预测潜在的候选治疗方法。根据这些发现，协作制药团队提交了两种候选药物的孤儿药指定，并获得了批准，这两种候选药物是在埃博拉模型中发现的，即替洛隆和吡咯萘啶。这一认定有助于加速这些化合物的开发和商业化，为那些患有这种疾病的人提供急需的援助，并有可能最大限度地减少未来爆发的风险。在编写本报告时，正在审查进一步提交的用于治疗埃博拉和用于治疗恰加斯病的阿奎宁和吡啶。因此，协作制药团队开发了一种强制和可重复的方法，用于在计算机上识别用于治疗被忽视热带病和其他疾病的新药物化合物。迄今为止，他们拥有一个由7人组成的核心团队，为15个疾病领域提供药物管道，展示了他们“在计算机上优先”的药物设计方法的力量。

“Discovery Studio提供了以化学为重点的机器学习所需的技术深度。它为确定被忽视热带病和许多其他疾病的新候选疾病的可扩展解决方案奠定了基础。这反过来又使我们能够从美国国立卫生研究院获得拨款，以支持我们的学术合作者的这些项目。”

---Sean Ekins, PhD, DSc, Chief Executive Officer, Collaborations Pharma